HEP C

Komorbiditas HIV – Hepatitis C pada Odha Penasun
Besaran Masalah dan Tata Laksananya

Pengantar

Di Indonesia, salah satu populasi kunci yang penting dalam upaya penanganan HIV adalah kelompok pengguna narkoba suntik (penasun). Artikel berikut – terdiri dari empat bagian – akan membahas mengenai epidemi HIV di kalangan penasun, besaran masalah penyalahgunaan narkoba di Indonesia, koinfeksi yang paling sering dialami odha penasun (HIV-Hepatitis C, dan HIV-TB), serta tata laksana keduanya. Bahan-bahan untuk artikel ini bersumber dari penelitian Human Prevention Trials Network (HPTN) 074 di mana Indonesia menjadi salah satu “site”nya, data-data resmi yang dikeluarkan oleh Kemenkes dan WHO, serta pengalaman lapangan penulis sebagai klinisi yang berkecimpung di bidang penanganan HIV.

Berikut adalah bagian ketiga dari empat artikel berseri “HIV dan Narkoba” di Indonesia, yang diterbitkan dalam rangka Hari AIDS Sedunia yang diperingati setiap tanggal 1 Desember.

Selamat membaca.

 

Hepatitis: Jenis, Prevalensi, dan Cara Penularan

Di antara berbagai infeksi oportunistik yang sering dialami orang dengan HIV dan AIDS (odha) karena menurunnya kekebalan tubuhnya, koinfeksi HIV dengan hepatitis (B dan C) dan tuberkulosis (TB) adalah yang paling kerap terjadi. Koinfeksi hepatitis C terjadi karena cara penularan yang hampir sama dengan HIV, yakni melalui jarum suntik yang tidak steril.

Berbeda dari infeksi oportunistik yang terjadi sebagai akibat tak langsung infeksi HIV, baik hepatitis C maupun TB bisa muncul sebelum atau setelah infeksi HIV. Dengan kata lain, selain memperburuk kondisi odha dan mempersulit pengobatan, hepatitis dan TB bukan penyakit yang disebabkan oleh infeksi HIV. Dua masalah koinfeksi ini—HIV-hepatitis dan HIV-TB—termasuk gejala dan masalah-masalah yang timbul dalam penanganan koinfeksi tersebut

Infeksi virus hepatitis memang merupakan jenis infeksi hati yang banyak ditemukan di dunia. Di Indonesia, prevalensi hepatitis B pada populasi umum adalah antara 5-15 persen, dan pada donor (artinya: orang sehat), menurut Laporan Tahun 2016 Kegiatah Pelayanan Darah oleh Unit Transfusi Darah, Palang Merah Indonesia, adalah 1,2 persen. Definisi ”orang sehat” di sini adalah mereka yang merasa sehat (berniat mendonorkan darah), tidak berisiko tinggi, dan lolos dari test”self exclusion” yang biasanya ditanyakan kepada calon donor.

Sementara itu prevalensi hepatitis C lebih rendah: di Indonesia 3-5 persen pada populasi umum dan 0,4 persen pada orang sehat. Tetapi pada populasi pengguna narkoba, prevalensi hepatitis C mencapai 70 persen lebih. Untuk diketahui, kejadian kanker hati lebih sering terjadi pada kasus hepatitis B dibanding hepatitis C. Angka kejadian kanker hati di Indonesia lebih tinggi dibandingkan dengan Amerika atau Eropa.

Ada lima jenis virus hepatitis yaitu virus hepatitis A (HAV), virus hepatitis B (HBV), virus hepatitis C (HCV), virus hepatitis D (HDV), dan virus hepatitis E (HEV). Yang banyak ditemukan di Indonesia adalah virus hepatitis A, B, dan C.

Cara penularan dan Gejala

Virus hepatitis A berbeda dengan virus hepatitis B dan C. Cara penularan virus hepatitis A adalah melalui saluran cerna, artinya penyebarannya dapat melalui makanan atau minuman/air yang terkontaminasi virus. Sementara cara penularan virus hepatitis B melalui transfusi darah dan hubungan seksual. Sedangkan virus hepatitis C, selain melalui transfusi darah dan hubungan seksual, di Indonesia banyak sekali ditularkan melalui jarum suntik di kalangan pengguna narkotika.

Tidak ada bukti bahwa infeksi HAV dapat menular dari ibu ke janin, namun pada infeksi HBV dan HCV hal itu dapat terjadi. Masa inkubasi (waktu yang dibutuhkan dari saat virus pertama kali masuk ke badan hingga timbul gejala penyakit) pun berbeda. Virus hepatitis A mempunyai masa inkubasi yang lebih pendek, sekitar 15 hari, sedangkan masa inkubasi virus hepatitis B dan C lebih panjang (rata-rata sekitar 50-90 hari).

Gejala hepatitis bervariasi, mulai dari infeksi ringan, sedang sampai fatal, hingga terjadinya gagal hati akut. Tapi ada juga yang tanpa gejala sama sekali. Rasa lelah, mual, muntah, tidak nafsu makan dan gejala seperti flu adalah gejala-gejala klinis yang sering dijumpai pada sebagian besar kasus di awal infeksi. Pada beberapa kasus selanjutnya dapat timbul kuning di mata dan kulit (ikterus). Ikterus infeksi hepatitis A sering kali tampak lebih hebat. Tetapi bila diperiksakan kadar SGOT, SGPT dan bilirubin darah pasien dengan infeksi HAV akan meningkat jauh lebih tinggi dibandingkan HBV dan HCV.

Pada hepatitis A, bila diobati, kesembuhan mendekati 100 persen. Hepatitis A tidak akan berkembang menjadi penyakit kronis. Risiko komplikasi berat juga hampir tidak ada. Karena itu sebagian besar pasien hepatitis A boleh istirahat di rumah untuk memulihkan kondisinya. Rawat inap hanya disarankan jika pasien mengalami mual dan muntah hebat sehingga menyebabkan dehidrasi, atau mata kuning sekali, atau ada tanda-tanda gagal hati yang amat jarang terjadi. Yang harus dilakukan selama perawatan di rumah adalah mempertahankan kecukupan asupan kalori dan cairan, mengurangi aktivitas fisik yang berlebihan, dan istirahat. Tidak ada obat spesifik untuk infeksi hepatitis A, bahkan konsumsi obat-obatan yang tidak perlu harus dihentikan.

Ini b erbeda dengan hepatitis B dan C. Walaupun di awal penyakit cukup banyak pasien yang tanpa gejala dan seolah sembuh spontan, namun untuk jangka panjang hepatitis B dan hepatitis C dapat berkembang menjadi penyakit kronis, yaitu bila virus bertahan di dalam darah lebih dari enam bulan. Yang dikhawatirkan dari infeksi yang kronis ini adalah dalam beberapa tahun kemudian dapat berkembang menjadi sirosis (pengerasan hati) dan kanker hati. Untuk itu, pasien dengan infeksi HBV dan HCV dianjurkan untuk istirahat total di awal penyakitnya dan menjalani terapi obat pada kasus kronis.

Dulu yang menjadi kendala adalah biaya pengobatan yang sangat mahal, tetapi sekarang sudah ditemukan regimen yang jauh lebih murah dengan hasil yang sama baiknya. Yang perlu dilakukan pasien adalah melakukan kontrol teratur dan pemeriksaan USG hati secara berkala. Dengan demikian akan segera dapat dideteksi bila ada perkembangan penyakit ke arah yang kurang baik.

Koinfeksi HIV – Virus Hepatitis

Infeksi HIV terjadi secara sistemik dan melibatkan banyak organ, termasuk hati. Sebuah studi kohort yang dilakukan di Eropa, Australia, dan Amerika Serikat (AS) melaporkan bahwa kematian pada orang dengan HIV dan AIDS (odha) terjadi pada 1,6 per 100 orang. Dari jumlah itu sebanyak 31% kematian berkaitan dengan HIV, 15% dengan penyakit hati lainnya, dan 9% dengan penyakit kardiovaskuler.1

Koinfeksi HIV dan virus hepatitis memang merupakan masalah yang sering terjadi pada odha karena rute penularannya yang serupa. Masalah lain terkait organ hati yang sering pula ditemui di kalangan odha adalah infeksi oportunistik pada hati, keganasan (kanker), dan efek hepatotoksitas obat antiretroviral.

Masalah koinfeksi HIV dan hepatitis C semakin mendapat perhatian karena saat ini jumlah odha dari kalangan pecandu narkotika persentasenya terus meningkat. Bila pada tahun 1996 proporsi pecandu dan non-pecandu adalah 2,5 berbanding 97,5 persen, maka pada tahun 2005 proporsinya menjadi 38,9% dan 61,1%.3 Sementara itu, di banyak kota besar di Indonesia, odha yang berasal dari kalangan pecandu semakin hari semakin banyak, melampui dibandingkan penularan seksual. Prevalensi odha pecandu yang mengalami koinfeksi dengan hepatitis C di AS dan Eropa rata-rata sebesar 35%. 4 Sebuah studi di Jakarta bahkan melaporkan bahwa koinfeksi HIV/hepatitis C pada pecandu narkotika mencapai 62%.5

Koinfeksi HIV – hepatitis B

Koinfeksi HIV-hepatitis B menyebabkan progresivitas penyakit hepatitis B meningkat pesat, termasuk sirosis hati. Infeksi hepatitis B kronik 3-6 kali lebih sering terjadi pada pasien dengan HIV positif dibandingkan pasien dengan status HIV negatif. 7 Studi pada 5000 pasien selama lebih dari 14 tahun menunjukkan bahwa individu dengan koinfeksi HIV-hepatitis B mengandung risiko kematian 14 kali lebih besar dibandingkan individu yang tidak terinfeksi. Risikonya juga jauh lebih besar dibandingkan individu dengan HIV positif dengan HBsAg negatif, maupun HIV negatif dengan HBsAg positif.8

Progresivitas hepatitis B ditentukan oleh status imunologi odha. Seroprevalensi HbsAg ditemukan dua kali lebih besar pada odha dengan CD<200 sel/mm3, dibandingkan odha dengan CD4 >200 sel/mm3. Replikasi aktif virus Hepatitis B dengan derajat viremia tinggi (>107 kopi DNA HBV/ml) juga lebih banyak terjadi pada odha dengan imunosupresi berat. Respons imun humoral spesifik pada pasien dengan koinfeksi HIV-hepatitis B juga rendah. Proporsi odha di mana HbeAg tidak ditemukan lagi setelah satu tahun dan membentuk antibodi anti-Hbe sangat kecil pada odha dengan CD4 <100 sel/mm3. Demikian pula dengan pembentukan antibodi anti-HBs dan tercapainya titer anti-HBs yang protektif. 9

Pemberian terapi yang tepat—yang dapat menekan jumlah virus hepatitis dan HIV—adalah prioritas yang harus dilakukan. Infeksi hepatitis B tidak dapat dihilangkan dari dalam tubuh, jadi tujuan utama terapi adalah untuk menekan replikasi HBV sedapat dan selama mungkin. Saat ini obat-obat yang dapat digunakan untuk mengobati hepatitis B kronik adalah alfa interferon (standar atau pegylated), lamivudin, adefovir, dan entecavir. Obat yang mempunyai aktivitas anti HBV seperti tenovofir dan emtricitabine juga telah disetujui sebagai terapi HIV dan sering digunakan pada odha dengan koinfeksi sebagai obat anti HBV.10

Variabel utama untuk panduan seleksi pasien yang dapat diterapi dan pemilihan obat adalah kadar transaminase, viral load HBV DNA serum, HBsAg, dan derajat fibrosis hati. Pasien hepatitis B kronik dengan kadar transaminase meningkat dan adanya kecenderungan terjadi kerusakan hati adalah kandidat primer untuk terapi, khususnya pada koinfeksi dengan HIV. Pasien dengan HBeAg positif menunjukkan respons yang lebih baik terhadap terapi interferon selama 6-12 bulan, sementara pasien dengan HBeAg negatif lebih baik diobati dengan analog nukleosida/nukleotida.10

Untuk odha yang tidak mengalami infeksi hepatitis B, perlu diberikan imunisasi untuk mencegah terjadinya infeksi. Bahkan, imunisasi perlu diberikan kepada semua odha saat status imunnya masih baik.12 Pasien dengan hitung CD4 kurang dari 200 sel/mm3 sebaiknya diobati terlebih dahulu dengan obat antiretroviral, dan vaksinasi diberikan setelah hitung CD4-nya lebih dari 200 sel/mm3.13 Titer anti HBs sebaiknya dicek 12 minggu setelah imunisasi dan booster diberikan bila respons suboptimal.14

Koinfeksi HIV-hepatitis C

HIV dan hepatitis C sama-sama termasuk golongan virus RNA dan mempunyai rute penularan yang sama, yaitu melalui darah. Prevalensi hepatitis C pada odha bervariasi dan tergantung dari cara penularannya. Prevalensi hepatitis C sangat tinggi pada odha pengguna narkotika dan resipien darah/produk darah (71%), tetapi rendah pada odha yang terinfeksi HIV melalui hubungan seksual (7,3%).15 Penelitian kohor yang melibatkan 3.048 odha di Eropa (EuroSida) menunjukkan 75% pengguna narkotika terinfeksi hepatitis C. Risiko penularan vertikal hepatitis C juga lebih tinggi (rasio odds 2,82) pada ibu dengan koinfeksi HIV/HCV dibandingkan ibu dengan monoinfeksi HCV.16

Sudah disebutkan di bagian pendahuluan, rata-rata prevalensi hepatitis C pada odha pengguna narkotika adalah lebih dari 70%, sedangkan pada odha yang tertular melalui hubungan seksual ”hanya” sebesar 8%. Prevalensi sirosis hati akibat hepatitis C tiga kali lebih sering ditemukan pada odha, dibandingkan dengan prevalensi sirosis akibat hepatitis C pada orang yang tidak terinfeksi HIV (Poynard 2005).

Perkembangan penyakit hepatitis C tanpa infeksi HIV membutuhkan beberapa dekade untuk menjadi sirosis dan karsinoma hepatoseluler. Koinfeksi HIV-hepatitis C menyebabkan terjadinya sirosis hati lebih cepat dan risiko terjadinya gagal hati 6 kali lebih tinggi. Koinfeksi juga meningkatkan kejadian karsinoma hepatoseluler dan memperpendek waktu yang dibutuhkan untuk terjadinya gagal hati. 17 Pouti dkk melaporkan bahwa laju progresivitas penyakit hepatitis C berbanding terbalik dengan hitung CD4.

Pengaruh infeksi HIV terhadap perjalanan penyakit hepatitis C telah banyak dijelaskan, tidak demikian halnya dengan pengaruh infeksi hepatitis C terhadap perjalanan infeksi HIV dan AIDS. Studi-studi sebelum era HAART (Highly Active Anti Retroviral Therapy, yaitu standar yang dipakai sekarang, kombinasi 3 obat) semuanya menunjukkan bahwa koinfeksi HIV-hepatitis C tidak mempengaruhi progresivitas imunodefisiensi atau kematian akibat HIV. Namun, empat studi skala besar setelah era HAART menunjukkan hasil yang berbeda. Dua di antaranya memperlihatkan progresivitas HIV dan AIDS yang lebih cepat pada koinfeksi HIV-hepatitis C, namun dua studi lainnya menyimpulkan bahwa hepatitis C tidak mempengaruhi perjalanan penyakit HIV dan AIDS.19

Tata Laksana Koinfeksi HIV – Hepatitis C

Kebalikan dari obat antiretroviral yang perlu diberikan terus-menerus seumur hidup untuk melawan HIV, sifat biologi HCV memungkinkan diberikannya terapi penyembuhan dalam periode tertentu karena HCV tidak terintegrasi dengan DNA seluler.

Tujuan pengobatan hepatitis C adalah tercapainya “sustained virologic response,”, yaitu sampai kadar HCV RNA tidak terdeteksi lagi 24 minggu setelah pengobatan selesai, disingkat SVR24. Pada sebagian besar pasien yang SVR24 bisa dicapai, berarti infeksi hepatitis C dapat dikatakan sembuh.


Rekomendasi Panel Ahli Department of Health and Human Services (DHHS), 17 Oktober 2017 https://aidsinfo.nih.gov/guidelines/html/1/adult-and-adolescent-arv/26/hcv-hiv

  • Semua orang yang teridentifikasi HIV harus menjalani skrining HCV.
  • Terapi antiretroviral akan memperlambat perjalanan penyakit di hati dengan cara mempertahankan atau memperbaiki fungsi imun tubuh dan mengurangi risiko peradangan maupun aktivasi sistem imun yang disebabkan oleh HIV. Pada mereka yang mengidap sirosis, manfaat terapi ARV lebih besar daripada efek sampingnya di organ hati. Karena itu terapi ARV harus disegerakan untuk semua pasien yang mengalami koinfeksi HIV-hepatitis C, berapa pun kadar CD4nya.
  • Regimen terapi ARV yang direkomendasikan untuk kebanyakan pasien dengan koinfeksi HIV-hepatitis C sama dengan pasien HIV tanpa koinfeksi hepatitis C. Akan tetapi jika pengobatan kedua infeksi itu harus dilakukan segera, dokter harus mempertimbangkan jenis obat yang dipilih untuk menghindari toksisitas akibat interaksi kedua jenis obat.
  • Untuk pasien dengan kadar CD4 rendah (<200/ml), ARV harus dimulai segera dan terapi hepatitis C bisa ditunda hingga kondisi pasien stabil.
  • Semua pasien dengan koinfeksi HIV-hepatitis C perlu diperiksa tingkat fibrosis livernya untuk pengobatan hepatitis C.
  • Selain itu, orang dengan infeksi HIV dan hepatitis C harus menjalani skrining hepatitis B juga. Jika tidak ada infeksi hepatitis B dan belum memiliki kekebalan terhadap hepatitis B, maka perlu vaksinasi.
  • Odha dengan koinfeksi hepatitis C dan hepatitis B memerlukan obat ARV yang dua komponen obatnya mengandung anti-hepatitis B (misalnya lamivudine). Pengobatan hepatitis C diberikan setelah itu.

Beberapa studi melaporkan bahwa pemberian pegylated interferon alfa dan ribavirin lebih baik dibandingkan kombinasi interferon-ribavirin pada koinfeksi HIV-hepatitis C.17 Pegylated interferon adalah interferon yang molekulnya dihubungkan dengan molekul polietilen glikol agar kadar interferon dapat dipertahankan selama seminggu. Pegylated interferon alfa menghambat replikasi virus hepatitis C dan mempunyai efek immunomodulasi yang dapat mempercepat pembersihan sel-sel yang terinfeksi. Ribavirin mempunyai efek antivirus yang lemah dan sementara, dan dapat mencegah kekambuhan sewaktu dan sesudah pengobatan pada pasien yang mempunyai respon awal. Kombinasi interferon/pegylated interferon dan ribavirin menghasilkan respons pengobatan yang lebih baik dibandingkan dengan interferon tunggal.

Terapi hepatitis C pada koinfeksi HIV-hepatitis C umumnya dikaitkan dengan respons yang lebih buruk dan efek samping yang lebih tinggi bila dibandingkan dengan pasien dengan infeksi hepatitis C saja. Namun, beberapa penelitian terbaru menunjukkan bahwa jika terapi hepatitis C yang adekuat diberikan kepada kandidat yang lebih ”layak” (yakni: tidak diberikan pada pecandu narkotika suntik aktif, alkoholik, dan odha dengan hitung CD4 sangat rendah), respons pengobatan pada koinfeksi HIV-hepatitis C akan lebih baik dan dapat menyamai pasien yang hanya terinfeksi hepatitis C.10 Sayangnya cukup banyak koinfeksi HIV-hepatitis C ditemukan pada pecandu narkotik aktif.

Selain efek toksik pada hati, yang harus diperhatikan pada pengobatan koinfeksi HIV-hepatitis C adalah cukup tingginya frekuensi anemia pada pengobatan yang menggunakan kombinasi zidovudin dan ribavirin. Sehingga sebaiknya kombinasi ini dihindari. Untungnya sekarang ini cukup banyak pilihan obat antiretroviral di Indonesia yang bisa menggantikan zidovudin. Misalnya kombinasi tiga obat ARV, yakni tenofovir-lamivudine-efavirenz.

Kini Lebih Murah

Pengobatan hepatitis C akhir-akhir ini berubah dramatis setelah ditemukan obat-obat baru seperti sofosbuvir, daclatasvir, dan beberapa lainnya. Pengobatan hepatitis C per oral perlu disesuaikan dengan derajat progresivitas penyakit (fibrosis) dan dipengaruhi genotipe dan subtipe hepatitis C, profil resistensi obat dan riwayat pengobatan sebelumnya. Kombinasi sofosbuvir dan daclatasvir merupakan pengobatan yang paling sering digunakan. Keuntungannya adalah obat ini diminum sehari satu tablet, toleransi yang lebih baik, dan interaksi negatif obat lebih sedikit. Yang lebih penting adalah SVR (sustained virologic response, lihat keterangan sebelumnya) yang lebih dari 90%.

Untuk pengobatan hepatitis C genotipe 3 adalah dengan minum obat kombinasi daclatasvir (60 mg/hari) dan sofosbuvir (400 mg/hari), dengan atau tanpa obat tambahan ribavirin. Kombinasi kedua obat tersebut terbukti aman dan hanya berefek samping ringan. Respon pengobatan jangka panjang (12 bulan) berhasil pada 87% pasien.

Dengan hadirnya daclatasvir dan sofosbuvir, kendala biaya pengobatan hepatitis C yang dulu mencapai 60-120 juta rupiah untuk pengobatan selama 6 bulan (tergantung tipe virus, kondisi liver, dan riwayat pengobatan sebelumnya) bisa ditekan menjadi 15-20 juta rupiah untuk pemakaian 3 bulan. Atau bila jenis virusnya termasuk genotipe 1, pasien perlu minum obat sampai 6 bulan, artinya biaya sekitar 30-40 juta rupiah. Tetap lebih murah dibanding sebelum era sekarang.

Dengan demikian ada beberapa pilihan kombinasi pengobatan yang dapat diterima odha di Indonesia, adalah:

  1. Untuk HIV:
    1. Lini satu:
  1. Kombinasi duviral-nevirapine, atau duviral-efavirenz.
  2. Kombinasi 3-in-one tenovofir, lamivudine, efavirenz.
    1. Lini 2: Aluvia plus (tergantung pada obat lini 1). Jika lini 1 duviral-nevirapine maka pilihannya adalah aluvia, tenofovir dan efavirenz. Jika lini 1 duviral-efavirenz, maka pilihannya adalah aluvia-tenofovir-nevirapine, dengan catatan bahwa lamivudine masih bisa dipakai walaupun pernah dipakai di lini satu.
  1. Obat Hepatitis B:
    1. Entecavir
    2. Lamivudine (sekaligus untuk HIV)
  2. Obat Hepatitis C:
    1. Daclatasvir dan sofosbuvir (obat minum)
    2. Interferon/pegylated interferon (suntik), plus ribavirin (minum)

Zidovudine harus dipantau secara ketat bila digunakan bersama ribavirin (untuk pengobatan hepatitis C), karena masing-masing memudahkan timbulnya anemia. Anemia bisa diantisipasi dengan pemberian eritropoetin dan/atau transfusi darah. Neviral dapat mengganggu faal hati. Jadi, kadar hemoglobin dan leukosit serta fungsi faal hati harus dipantau ketat dengan beberapa macam tes (SGOT, SGPT, bilirubin dll).

Odha dengan koinfeksi hepatitis C dan kadar CD4 rendah masih bisa minum daclatasvir dan sofosbuvir. Menurut tim ahli Amerika (DHHS April 2005), nevirapine—walaupun dapat menimbulkan gangguan faal hati—boleh digunakan pada odha dengan koinfeksi hepatitis C dengan pemantauan yang seksama. Namun jika CD4 awal masih tinggi nevirapine perlu dihindari karena risiko efek samping alergi yang tinggi. Tapi yang jelas ARV harus segera diberikan setelah diagnosis dipastikan. Sejak terbitnya SK Menteri Kesehatan no 83/2004, ARV lini 1 dan 2 tersedia gratis. Sementara obat TB sudah lebih dahulu disediakan gratis oleh pemerintah.

Menurut data yang tersedia, pasien yang terinfeksi HCV genotipe 1, dengan atau tanpa sirosis hati berat, perlu mendapatkan pengobatan sofosbuvir dan ledispavir selama 12 minggu, ditambah ribavirin setiap hari yang dosisnya tergantung berat badan (1000 mg untuk pasien dengan berat badan < 75 kg, atau 1200 mg untuk pasien dengan berat badan >= 75 kg. (European Association for the Study of the Liver[EASL] Recommendation on Treatment of Hepatitis C 2016. (www.easl.eu>media>cpg.summary).

Selain ARV dan obat untuk hepatitis C, odha juga membutuhkan konseling dan dukungan untuk menghentikan atau mengurangi konsumsi alkohol, tambahan pengobatan jika ia IDU, vaksinasi hepatitis A dan B, serta skrining varises esofagus dan/atau kanker hati.

Seleksi Pasien dan Waktu Memulai Pengobatan

Keberhasilan pengobatan hepatitis C pada odha tergantung pada beberapa faktor. Pasien yang mempunyai prognosis baik adalah pasien dengan HCV genotipe 2 atau 3, viral load HCV rendah, tidak ada sirosis, usia kurang dari 40 tahun, konsentrasi SGPT meningkat, hitung CD4 lebih dari 200 sel/mm3 dan viral load HIV yang tak terdeteksi atau rendah.10 Hasil pengobatan dengan peg-interferon dan ribavirin menunjukkan bahwa SVR lebih tinggi pada genotipe 2 dan 3 (44-62%) dibandingkan genotipe 1 dan 4 (14-38%).17

Biopsi hati diperlukan pada pasien dengan genotipe 1 dan viral load HCV >800.000 IU/ml. Biopsi hati tidak diperlukan pada HCV genotipe 2 dan 3, atau pada genotipe 1 dengan HCV viral load <800.000 IU/ml.

Pemeriksaan lain yang perlu dilakukan terhadap pasien koinfeksi HIV-hepatitis C adalah pemeriksaan faal hati, yang terdiri dari pemeriksaan albumin, bilirubin, SGOT/SGPT, dan CHE. Selain itu pasien disarankan melakukan USG untuk menentukan apakah kondisi liver masih normal ataukah sudah ada hepatitis kronik aktif atau sudah tahap sirosis hati, atau bahkan sudah ada kanker. USG juga bermanfaat untuk mengidentifikasi ada-tidaknya pembesaran limpa.

Pemeriksaan fibroscan diperlukan untuk melihat apakah jaringan ikat sudah terbentuk di liver atau belum, serta derajat fibrosisnya.

Terapi sebaiknya segera dimulai pada pasien yang belum pernah mendapat terapi ARV dengan infeksi HIV yang stabil.

Secara umum disepakati bahwa hitung CD4 kurang dari 200 sel/mm3 merupakan kontraindikasi untuk memulai pengobatan hepatitis C dan pengobatan harus menunggu sampai terlihat efek pemberian obat ARV. Pegylated-interferon juga tidak disarankan pada pada pasien dengan penyakit sirosis hati lanjut, karena, pertama, hasilnya tidak begitu bagus untuk menekan virus, dan karena mempunyai risiko sepsis berat.17

Sementara itu, untuk pasien tanpa tanda-tanda fibrosis atau hanya menunjukkan tanda-tanda inflamasi, terdapat dua pilihan strategi yaitu menunda terapi dan melakukan biopsi ulangan setelah 2-3 tahun atau langsung memulai terapi. Pilihan untuk memulai terapi dilakukan atas dasar bahwa koinfeksi HIV-hepatitis C meningkatkan laju progresivitas penyakit menjadi fibrosis dan sirosis.17

Hepatotoksisitas Obat Antiretroviral

Terapi HIV dengan kombinasi obat-obat antiretroviral secara nyata telah menurunkan morbiditas dan mortalitas HIV/AIDS. Masalahnya terdapat peningkatan risiko hepatotoksisitas setelah pemberian terapi antiretroviral pada pasien dengan hepatitis kronik dibandingkan pasien yang hanya terinfeksi HIV, yang mengakibatkan pengobatan terhenti atau sebaiknya diganti dengan obat ARV lain yang tidak hepatotoksik.

Sebuah studi di Amerika yang mengevaluasi penyebab kematian pada odha melaporkan bahwa penghentian terapi ARV karena toksisitas hati meningkat dari 6% pada 1996 menjadi 31,8% pada 1998-1999.20 Terjadi pula peningkatan jumlah kasus gagal hati fulminan pada koinfeksi HIV/HCV selama era HAART, bahkan setelah analisis dengan menyingkirkan pasien dengan penyakit hati lanjut dan menyesuaikan dengan konsumsi alkohol.21 Mekanisme terjadinya toksisitas ARV di hati adalah (1) toksisitas langsung, (2) reaksi hipersensitivitas, (3) toksisitas mitokondrial, (4) kelainan metabolik, dan (5) sindrom rekonstitusi imun. 22

Pada Mei 2018, Panel Ahli Departement of Health and Human Services (DHHS) mengeluarkan revisi rekomendasi baru untuk penggunaan obat antiretroviral, antara lain sebagai berikut:

  1. Mereka yang mengidap hepatitis B kronik sebaiknya mendapatkan obat dari golongan nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTI, yang ada di Indonesia adalah zidovudine, lamivudine dan tenofovir DF/TDF) yang efektif mengatasi HIV dan virus hepatitis B.
  2. Adherence masih terus menjadi persoalan bagi pasien yang harus mengonsumsi obat jangka panjang apalagi seumur hidup. Dalam rekomendasi terbaru DHHS menekankan pentingnya kerjasama tim yang terdiri dari profesi kesehatan dengan disiplin berbeda dan kerjasama dengan pasien dan keluarganya untuk memastikan keberhasilan pengobatan.

Reaksi hipersensitivitas adalah reaksi idiosinkratik pada pasien yang tidak tergantung dengan dosis obat. Reaksi ini umumnya terjadi pada 4-6 minggu pertama setelah pemberian obat.

Toksisitas mitokondrial dapat terjadi pada pemberian NRTI ( di Indonesia zidovudine, lamivudine, dan tenofovir DF/TDF). Gambaran utama lesi pada hati adalah akumulasi dari steatosis mikrovesikuler pada sel-sel hati dan deplesi (kurangnya) mitokrondrial. Lesi awal mungkin menunjukkan steatosis makrovesikuler dengan nekrosis fokal, fibrosis, kolestasis, proliferasi duktus biliaris, dan Mallory bodies. Resistensi insulin merupakan predisposisi terjadinya steatohepatitis non-alkoholik. Obat ARV dapat menyebabkan gangguan metabolisme lipid dan glukosa, termasuk resistensi insulin.

Kerusakan hati yang diinduksi oleh hepatitis B dan C kronik terutama terjadi melalui proses yang diperantarai imun. Defisit imunitas yang disebabkan infeksi HIV menyebabkan gangguan reaksi inflamasi di hati pada pasien dengan koinfeksi. Inhibisi replikasi HIV oleh obat ARV akan menyebabkan rekonstitusi imun, sehingga sebagai konsekuensinya respons imun terhadap antigen HCV dan/atau HBV yang terpapar pada sel-sel hati menjadi pulih. Sindrom rekonstitusi imun sebagai mekanisme toksisitas hati masih kontroversial, namun beberapa data mendukung hal ini. Penanda respons imun spesifik terhadap infeksi HCV (HCV core-specific IgG), aktivasi sel T dan inflamasi diketahui berkorelasi dengan kerusakan hati dan rekonstitusi imun. Peningkatan lebih dari 50 sel CD4 /mm3 setelah inisiasi terapi ARV juga merupakan faktor risiko independen terjadinya hepatotoksisitas. Pemeriksaan histologi hati menunjukkan eksaserbasi hepatitis viral pada beberapa pasien yang mengalami peningkatan kadar transaminase yang tinggi selama mendapat terapi ARV.

Risiko Hepatotoksisitas Beberapa Obat Antiretroviral

Toksisitas hati berat setelah pemberian terapi ARV adalah 2-18%.22 Faktor yang mempengaruhi terjadinya hal ini selain jenis obat ARV yang digunakan adalah adanya koinfeksi dengan hepatitis B dan hepatitis C dan konsumsi alkohol.

Regimen ARV yang direkomendasikan oleh WHO saat ini adalah regimen kombinasi yang terdiri dari 3 jenis obat. Regimen dapat terdiri dari

  • Dua jenis obat nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NRTI, antara lain zidovudine, lamivudine, dan tenofovir DF) ditambah satu obat jenis nonnucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTI, yang ada di Indonesia adalah efavirenz dan nevirapine),
  • Tiga obat jenis NRTI, atau
  • Dua obat jenis NRTI ditambah 1 obat jenis inhibitor protease.11

Obat antiretroviral yang ditengarai paling hepatotoksik adalah obat golongan inhibitor protease. Obat golongan NRTI seperti zidovudine, lamivudin dan tenofovir jarang menimbulkan reaksi hepatotoksik. Namun obat-obat golongan ini dapat menyebabkan kerusakan mitokondrial, sehingga potensial untuk menyebabkan terjadinya cidera pada hati.23

Risiko toksisitas hati pada pemberian obat golongan NNRTI (seperti efavirenz, nevirapine) bervariasi dan melibatkan beberapa aspek dan mekanisme. Beberapa studi melaporkan toksisitas hati lebih banyak terjadi pada pemberian nevirapin, yang banyak digunakan pada odha di Indonesia.  Sulkowski dkk melaporkan bahwa tidak ada hepatotoksisitas-silang antara nevirapin dan efavirenz. Selain itu morbiditas dan mortalitas pada pemberian nevirapin tidak berbeda dengan efavirenz. Studi yang menilai hepatotoksitas nevirapin juga melaporkan bahwa kadar transaminase akan menurun kemudian pada sebagian besar pasien yang meneruskan terapi dengan nevirapin.23

Berdasarkan data-data tersebut maka dapat diperkirakan bahwa NNRTI (seperti efavirenz, nevirapine) mempunyai risiko yang lebih besar menimbulkan reaksi imunoalergik yang melibatkan hati segera setelah terapi dimulai. Terapi jangka panjang, khususnya pada odha dengan koinfeksi hepatitis B atau C, akan menyebabkan sedikit peningkatan insiden kumulatif hepatotoksisitas, yang di kemudian hari dapat membaik secara spontan. Hanya pada sedikit kasus akan terjadi toksisitas hati yang serius. Hal yang paling penting adalah, morbiditas dan mortalitas yang terkait dengan pemberian nevirapin tidak terbukti lebih besar dibandingkan antiretroviral lain.24

Evaluasi

Tiga pertimbangan utama dalam tatalaksana peningkatan transaminase setelah pemberian HAART adalah derajat keparahan, dampak klinis dan mekanisme etiologis. Jika diduga terjadi reaksi hipersensitivitas atau asidosis laktat, dan adanya dekompensasi hati (gangguan fungsi hati yang berat), maka terapi harus dihentikan. Toksisitas hati berat (derajat 3-4), walaupun tanpa gejala, merupakan indikasi untuk menghentikan terapi ARV. Sementara untuk kasus-kasus lain, keputusan didasarkan pada penilaian secara individual. Jika terdapat steatosis hati, maka faktor predisposisi harus dihilangkan. Jika pasien mendapat obat ARV yang merupakan obat yang potensial hepatotoksik, maka obat tersebut dapat diganti dengan obat yang lain. Walaupun demikian, dilaporkan pula bahwa jika regimen yang potensial hepatotoksik tersebut diteruskan kemudian dapat terjadi penurunan kadar transaminase secara spontan.23


Beberapa rekomendasi Pengobatan dari European Association for the Study of the Liver, 2018, yang perlu diperhatikan:

  • Semua pasien yang diduga terinfeksi hepatitis C harus menjalani tes antibodi HCV, baik di dalam serum atau pun di plasma, sebagai tes diagnostik lini satu.
  • Untuk infeksi hepatitis C akut pada pasien defisiensi imun tubuh atau pada pasien cuci darah, maka test HCV RNA dari serum atau plasma harus menjadi bagian dari pemeriksaan awal.
  • Jika antibodi anti-HCV terdeteksi, maka perlu diperiksa HCV RNA yang metodenya lebih sensitif.
  • Di negara-negara berkembang pemeriksaan assay HCV RNA yang lebih sederhana (1000 IU/ml) bisa digunakan.
  • Jika positif ditemukan antibodi anti-HCV namun HCV RNA negatif, maka pemeriksaan HCV RNA-nya harus diperiksa kembali 12 atau 24 minggu kemudian. Bila tetap negatif berarti sudah tidak ada lagi infeksi virus hepatitis C.

http://www.easl.eu/medias/cpg/2018/EASL%20Recommendations%20on%20Treatment%20of%20Hepatitis%20C%202018/English-report.pdf


Sampai sejauh ini memang belum ada studi komprehensif yang melibatkan banyak subyek mengenai perbedaan respon terapi ARV yang dipicu oleh faktor jenis kelamin. Namun ada sejumlah data yang menunjukkan bahwa farmakokinetik (bagaimana obat bekerja di dalam tubuh) dari beberapa jenis ARV mungkin sekali berbeda antara laki-laki dan perempuan. Faktor yang diduga berpengaruh antara lain berat badan, volume plasma, waktu pengosongan lambung, tingkat protein plasma, aktivitas cytochrome P (CYP) 450, fungsi transporter obat, serta aktivitas ekskresi.

Catatan Penutup: Faktor Gender dalam Terapi ARV

Selain itu terdapat beberapa studi yang menunjukkan jenis kelamin berpengaruh terhadap efek samping yang ditimbulkan oleh beberapa jenis obat ARV. Yang paling mencolok perempuan lebih banyak mengalami hepatotoksisitas dan rash akibat penggunaan nevirapine, khususnya bila kadar CD4nya tinggi (di atas 250) sewaktu pengobatan dimulai. Perempuan juga cenderung mengalami lactic acidosis akibat penggunaan NRTIs dalam jangka panjang seperti zidovudine, stavudine, dan didanosine.

Terkait faktor jenis kelamin, Panel DHHS sejak tahun 2016 mengeluarkan beberapa rekomendasi sebagai berikut:

  1. Terapi ARV direkomendasikan untuk semua perempuan dengan HIV, untuk memperbaiki status kesehatan dan mengurangi risiko penularan.
  2. Untuk perempuan dengan HIV yang hamil, tujuan lain dari terapi ARV adalah menjaga agar kadar virus dalam darah (VL) berada di level tidak terdeteksi selama kehamilan hingga persalinan selesai untuk mengurangi risiko penularan kepada janin dan bayi. Zidovudine saja tidak cukup untuk mengobati ODHA perempuan yang hamil.
  3. Ketika memilih kombinasi ARV untuk perempuan positif hamil, dokter harus mempertimbangkan beberapa hal termasuk faktor keamanan, efikasi dan farmakokinetik dari tiap-tiap régimen yang dipilih. Keuntungan dan efek samping dari setiap obat harus dibahas dengan semua perempuan pasien sebagai pemangku kepentingan nomor satu.
  4. Odha yang minum ARV dan juga minum pil kontrasepsi dianjurkan untuk menggunakan kontrasepsi lain (kontrasepsi) untuk mencegah kehamilan.
  5. Dokter harus selalu merujuk pada Panduan Perinatal paling mutakhir untuk mengurangi risiko penularan ke janin atau bayi selama kehamilan dan persalinan.
  6. Odha perempuan yang sedang menggunakan ARV yang mengandung efavirenz dan positif hamil, dan mengakses ANC pada trimester pertama kehamilan bisa melanjutkan penggunaan EFV sampai selesai persalinan.

Pustaka

  1. Weber R, Friis Moller N, Sabin C et al. Liver-related deaths among HIV infected persons. Data from DAD Study. 10th European AIDS Conference; 2005 Nov;Dublin. Abstract PE 18.4/7.
  2. Amarapurkar AD, Sangle NA. Histological spectrum of liver in HIV – autopsy study. Ann Hepatol. 2005 Jan-Mar;4(1):47-51. abstrak
  3. Ditjen PPM & PL Depkes RI. Statistik Kasus HIV/AIDS di Indonesia – dilapor s/d Maret 2006. [cited May 1 2006]. Available at url: http://www.lp3y.org/content/AIDS/sti.htm
  4. Verucchi G, Calza L, Manfredi R, Chiodo F.Human immunodeficiency virus and hepatitis C virus coinfection: epidemiology, natural history, therapeutic options and clinical management. Infection 2004;32(1):33-46.
  5. Birowo NR. Prevalence of HIV and HCV Co-Infection Among Drug Users. IAS Conf HIV Pathog Treat; 2003 Jul 13-16; Paris. Abstract No. 987.
  6. Soloman RE, Vauraden M, Kaslow RA Lyter D, Visscher B, Farzadenpan H, Phair J. Association of hepatitis B surface antigen and core antibody with acquisition and manifestations of human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) infection. Am J Public Health 1990; 80:1475-8.
  7. Bodsworth NJ, Cooper DA, Donovan B. The influence of human immunodeficiency virus type 1 infection on the development of the hepatitis B virus carrier state. J Infect Dis. 1991;163:1138-40.
  8. Thio CL, Seaberg EC, Skolasky R, et al. Liver disease mortality in HIV-HBV co-infected persons. 9th conference of retroviruses and opportunistic infections; February 24-28,2002; Seattle, Wash. Abstract 656-M.
  9. Ruta MS, Matusa RF, Sultana C, et al. High Prevalence of Hepatitis B Virus Markers in Romanian Adolescents With Human Immunodeficiency Virus Infection. eJIAS: eJournal of the International AIDS Society. [cited Mar 1 2006]. Available from url: http://www.medscape.com
  10. Soriano V, Barreiro P, Nuñez M. Management of chronic hepatitis B and C in HIV-coinfected patients. J Antimicr Chem 2006;57:815-8.
  11. DHHS Panel on Clinical Practices for Treatment of HIV Infection. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents. October 29, 2004. [cited Jan 3 2006]. Available at url: http://AIDSinfo.nih.gov
  12. Pasricha N, Datta U, Chawla Y. Immune responses in patients with HIV infection after vaccination with recombinant Hepatitis B virus vaccine. BMC Infect Dis 2006, 6:65. [cited May 1 2006]. Available at url: http://www.biomedcentral.com/1471-2334/6/65
  13. Tedaldi E, Baker R, Moorman A, Wood K, Furher J, McCabe RE and Holmberg SD and the HIV Outpatient Study (HOPS) investigators. Hepatitis A and B vaccination practices for ambulatory patients infected with HIV. Clin Infect Dis 2004; 38: 1478-84.
  14. Soriano V, Pouti M, Bonacini M, Brook G, Cargnel A, Rock stroh, Thio C, and Benhamou Y. Care of patients with chronic hepatitis B and HIV co-infection: Recommendations from an HIV-HBV international panel. AIDS 2005;19(3): 221-40.
  15. Saillour F, Dabis F, Dupon M, Lacoste D, Trimoulet P, Rispal P.et al. Prevalence and determinants of antibodies to hepatitis C virus and markers for hepatitis B virus infection in patients with HIV infection in Aquitaine. Groupe d’Epidemiologie Clinique du SIDA en Aquitaine. Br Med J 1996, 313:461-4.
  16. Pappalardo BL. Influence of maternal human immunodeficiency virus (HIV) co-infection on vertical transmission of hepatitis C virus (HCV): a meta-analysis. Int J Epidemiol 2003;32:727–34
  17. Arends JE. Boucher CAB, Hoepelman AIM. Hepatitis C virus and human immunodeficiency virus coinfection: where do we stand? Neth J Med 2005;63(5): 156-63.
  18. Pouti M, Bonacini M, Spinetti A, et al. Liver fibrosis progression is related to CD4 depletion in patients coinfected with hepatitis C virus and human immunodeficiency virus. J Infect Dis 2001;183(1):134-7.
  19. Bräu N. Update on chronic hepatitis C in HIV/HCV-coinfected patients: viral interactions and therapy. AIDS. 2003 Nov 7;17(16):2279-90.
  20. Bica I, McGovern B, Dhar R, Stone D, McGowan K, Scheib R, et al. Increasing mortality due to end-stage liver disease in patients with HIV infection. Clin Infect Dis 2001;32:492–7.
  21. Kramer J, Giordano T, Souchek J, El-Serag H. Hepatitis C coinfection increases the risk of fulminant hepatic failure in patients with HIV in the HAART era. J Hepatol 2005;42:309–14.
  22. Nủñez M. Hepatotoxicity of antiretrovirals: Incidence, mechanisms and management. J Hepatol 2006;44: S132–9
  23. Martý´nez E, Blanco J, Arna´iz J, Perez-Cuevas JB, Mocroft A, Cruceta A, et al. Hepatotoxicity in HIV-infected patients receiving nevirapine-containing antiretroviral therapy. AIDS 2001;15: 1261–8.
  24. Sulkowski M, Thomas D, Mehta S, Chaisson R, Moore R. Hepatotoxicity associated with nevirapine or efavirenz-containing antiretroviral therapy: role of hepatitis C and B infections. Hepatology 2002;35:182–9.
  25. Harries A, Maher D, Graham S, et al. TH/HIV a clinical manual. 2nd Geneva:WHO Publ; 2004.